Brechlynnau Gwrth-falaria: A fydd Technoleg Brechlyn DNA Newydd a Ddarganfyddir yn Dylanwadu ar Gwrs y Dyfodol?

Mae datblygu brechlyn yn erbyn malaria wedi bod ymhlith yr heriau mwyaf cyn gwyddoniaeth. Mosquirix^TM , mae brechlyn yn erbyn malaria wedi'i gymeradwyo'n ddiweddar gan WHO. Er bod effeithiolrwydd y brechlyn hwn tua 37%, eto mae hwn yn gam mawr ymlaen gan mai dyma’r tro cyntaf i unrhyw frechlyn gwrth-falaria weld y diwrnod. Ymhlith yr ymgeiswyr brechlyn gwrth-falaria eraill, mae'r DNA mae'n ymddangos bod gan frechlynnau sy'n defnyddio adenovirws fel fector mynegiant, gyda'r posibilrwydd o ddarparu ar gyfer antigenau malaria lluosog botensial mawr gan fod y dechnoleg a ddefnyddiwyd yn ddiweddar wedi profi ei bod yn deilwng yn achos brechlyn Rhydychen/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) yn erbyn COVID-19.  

Brechlynnau yn erbyn malaria wedi profi i fod yn her oherwydd hanes bywyd cymhleth y paraseit sy'n arddangos gwahanol gamau datblygiadol gyda yn y gwesteiwr, mynegiant o nifer fawr o wahanol broteinau mewn gwahanol gamau, cydadwaith cymhleth rhwng bioleg parasitiaid ac imiwnedd gwesteiwr, ynghyd â'r diffyg adnoddau digonol a diffyg cydweithredu byd-eang effeithiol oherwydd mynychder y clefyd yng ngwledydd y trydydd byd yn bennaf. 

Fodd bynnag, gwnaed ychydig o ymdrechion i gynhyrchu a datblygu brechlyn effeithiol yn erbyn y clefyd ofnadwy hwn. Mae'r rhain i gyd wedi'u dosbarthu fel cyn-erythrocytig brechlynnau gan eu bod yn cynnwys y protein sporozoite ac yn targedu'r parasit cyn iddo fynd i mewn i gelloedd yr afu. Y cyntaf i ddatblygu oedd wedi'i wanhau gan ymbelydredd Plasmodium falciparum brechlyn sporozoite (PfSPZ).¹ a fyddai’n darparu amddiffyniad rhag P. falciparum haint yn malaria- oedolion naïf. Datblygwyd hwn gan GSK a Sefydliad Ymchwil y Fyddin Walter Reed (WRAIR) yng nghanol y 1970au ond ni welodd olau'r dydd gan na ddangoswyd unrhyw effeithiolrwydd brechlyn sylweddol. Y treialon Cam 2 diweddar a gynhaliwyd mewn 336 o fabanod rhwng 5 a 12 mis oed i bennu diogelwch, goddefgarwch, imiwnogenedd ac effeithiolrwydd y brechlyn PfSPZ mewn babanod â throsglwyddiad uchel malaria lleoliad yng ngorllewin Kenya (NCT02687373)², hefyd yn dangos canlyniadau tebyg, er bod cynnydd dibynnol ar ddos ​​mewn ymatebion gwrthgyrff ar 6 mis yn y grwpiau dos isaf ac uchaf, roedd ymatebion celloedd T yn anghanfyddadwy ar draws pob grŵp dos. Oherwydd diffyg effeithiolrwydd brechlyn sylweddol, penderfynwyd peidio â dilyn y brechlyn hwn yn y grŵp oedran hwn. 

Brechlyn arall a ddatblygwyd gan GSK a WRAIR ym 1984 yw'r brechlyn RTS,S, o'r enw Mosquirix^TM sy'n targedu'r protein sporozoite a dyma'r brechlyn cyntaf i gael treial Cam 3³ a'r un cyntaf i gael ei asesu mewn rhaglenni imiwneiddio arferol mewn ardaloedd malaria-endemig. Mae canlyniadau'r treial hwn yn dangos, ymhlith plant 5-17 mis oed a gafodd 4 dos o'r brechlyn RTS,S, fod yr effeithiolrwydd yn erbyn malaria yn 36% dros 4 blynedd o apwyntiad dilynol. Mae'r RTS,S yn cynnwys R, sy'n cyfeirio at ranbarth ailadrodd canolog, un NANP sy'n ailadrodd tandem sy'n cael ei gadw'n helaeth, mae T yn cyfeirio at epitopau T-lymffosyt Th2R a Th3R. Mae'r peptid RT cyfun wedi'i asio'n enetig i derfynell N antigen wyneb Hepatitis B (HBsAg), y rhanbarth "S" (Arwyneb). Yna mae'r RTS hwn yn cael ei gyd-fynegi mewn celloedd burum i gynhyrchu gronynnau tebyg i firws sy'n arddangos protein sporozoite (rhanbarth ailadrodd R gyda T) ac S ar eu hwyneb. Mynegir ail ddogn “S” fel HBsAg heb ei asio sy'n asio'n ddigymell â'r gydran RTS, a dyna'r rheswm dros yr enw RTS,S.  

Brechlyn arall y datblygwyd yn ei erbyn malaria yw'r DNA-Ad brechlyn sy'n defnyddio dynol adenofirws i fynegi'r protein sporozoite ac antigen (antigen pilen apigol 1)⁴. Mae'r treialon cam 2 wedi'u cwblhau ar 82 o gyfranogwyr mewn treial label agored cam 1-2 heb ei wneud ar hap i asesu Diogelwch, Imiwnogenigrwydd ac Effeithlonrwydd y brechlyn hwn yn Iach Malaria-Oedolion Naïf yn yr Unol Daleithiau. Yr imiwnedd di-haint uchaf a gyflawnwyd yn erbyn malaria yn dilyn imiwneiddio gyda'r brechlyn is-uned hwn yn seiliedig ar adenofirws oedd 27%.  

Mewn astudiaeth arall, newidiwyd adenofirws dynol i adenofirws tsimpansî a chyfunwyd antigen arall, TRAP (protein gludiog sy'n gysylltiedig â thrombospondin) â phrotein sporozoite ac antigen pilen apigol i wella amddiffyniad⁵. Ymateb y brechlyn yn y brechlyn tair is-uned antigen hwn oedd 25% o'i gymharu â -2% yn y brechlyn dwy is-uned o'i gymharu.  

Mae'r astudiaethau uchod yn awgrymu bod y defnydd o DNA Aml-is-uned yn seiliedig ar adenovirws brechlynnau yn gallu fforddio gwell amddiffyniad (fel y crybwyllwyd uchod) a hefyd fel sy'n wir yn yr astudiaeth a ddangoswyd gyda'r brechlyn diweddar Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 yn erbyn COVID-19 sy'n defnyddio adenofirws wedi'i beiriannu'n enetig fel fector i fynegi protein pigyn fel antigen. Gellir manteisio ar y dechnoleg hon i fynegi targedau protein lluosog i dargedu'r malaria parasit cyn iddo heintio celloedd yr afu. Mae'r brechlyn WHO cymeradwy cyfredol yn defnyddio technoleg wahanol. Fodd bynnag, amser a ddengys pryd y byddwn yn cael brechlyn malaria effeithiol a all ofalu am faich afiechyd gwledydd Affrica a De-Asiaidd i ganiatáu i'r byd oresgyn y clefyd marwol hwn. 

*** 

Cyfeiriadau:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg YH. Imiwneiddio dyn rhag malaria falciparum a achosir gan sporozite. Am J Med Sci. 1973; 266(3): 169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Diogelwch, imiwnogenigrwydd ac effeithiolrwydd Brechlyn PfSPZ yn erbyn malaria mewn babanod yng ngorllewin Kenya: treial cam 2 dwbl-ddall, ar hap, wedi'i reoli gan placebo. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. brechlyn RTS,S/AS01 (Mosquirix™): trosolwg. Dynol Brechlynnau & Imiwnotherapiwteg. Cyfrol 16, 2020 – Rhifyn 3. Cyhoeddwyd ar-lein: 22 Hyd 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prif/Adenofirws yn Hybu Amgodio Brechlyn Malaria P. falciparum Mae PDC ac AMA1 yn Ysgogi Amddiffyniad Di-haint sy'n Gysylltiedig ag Imiwnedd Cell-Gyfryngol. PLOS Un. Cyhoeddwyd: Chwefror 14, 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. Antigen tri Plasmodium falciparum DNA cysefin - mae regimen brechlyn hwb adenofirws yn well na regimen dau antigen ac mae'n amddiffyn rhag haint malaria dynol rheoledig mewn oedolion naïf malaria iach. PLOS Un. Cyhoeddwyd: Medi 8, 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***