LZTFL1: Genynnau Risg Uchel COVID-19 sy'n Gyffredin i Dde Asia wedi'i nodi

Mae mynegiant LZTFL1 yn achosi lefelau uchel o TMPRSS2, trwy atal EMT (trawsnewidiad mesenchymal epithelial), ymateb datblygiadol sy'n ymwneud ag iachâd clwyfau ac adferiad o clefyd. Mewn modd tebyg i TMPRSS2, mae LZTFL1 yn cynrychioli potensial cyffuriau targed y gellir ei ddefnyddio i ddatblygu cyffuriau newydd yn ei erbyn Covid-19. 

Covid-19 clefyd wedi achosi hafoc ymhlith miliynau o bobl ledled y byd gan arwain at filiynau o farwolaethau yn fyd-eang a dod ag economïau mwyafrif y gwledydd i stop. Mae astudiaethau ymchwiliol dros y 2 flynedd ddiwethaf wedi arwain at ddatblygiadau sylweddol yn y ddealltwriaeth o’r clefyd gan arwain at nodi targedau cyffuriau i ddatblygu iachâd ar gyfer Covid-19 a datblygu brechlynnau effeithiol i atal y clefyd rhag lledaenu ymhellach. Fodd bynnag, rydym yn dal i ffwrdd i ddeall y clefyd a achosir gan SARS-CoV-2 yn llawn ac mae astudiaethau pellach yn hanfodol ac yn barhaus er mwyn cael gwell gafael ar ein gwybodaeth am COVID-19. 

Mewn papur ymchwil a gyhoeddwyd ddoe yn Nature Genetics, mae ymchwilwyr wedi nodi genyn LZTFL1 (ffactor trawsgrifio zipper leucine fel 1) a allai fod yn gysylltiedig ag achosi difrifol Covid-19 clefyd mewn pobl o darddiad De Asiaidd. Gwnaethpwyd hyn yn bosibl trwy berfformio GWAS (astudiaethau cysylltiad genom-eang) gan ddefnyddio arbrofion labordy cyfrifiadurol a gwlyb a nododd ranbarth o gromosom dynol 3p21.31 fel un sydd â'r cysylltiad cryfaf ac sy'n rhoi tueddiad i haint â COVID-19¹. Mae'r amrywiad genetig mewn genynnau sy'n bresennol yn y locws 3p21.31 yn cyflwyno risg gynyddol ddeublyg o fethiant anadlol o COVID-19². Yn ogystal, mae amrywiadau genetig mewn genynnau yn y locws cromosom hwn yn cael eu cario gan fwy na 60% o unigolion â llinach De Asia (SAS), o gymharu â 15% o grwpiau llinach Ewropeaidd (EUR). Efallai mai dyma un o’r rhesymau dros egluro’r tueddiad parhaus i ddal heintiau uchel a chyfradd marwolaeth uwch yn y boblogaeth hon mewn gwledydd fel y DU.^3,4. 

Mae LZTFL1 yn un genyn o'r fath sy'n gysylltiedig â locws 3p21.31 ac mae gan ei fynegiant annormal o uchel a achosir gan ryngweithio'r teclyn gwella rs1773054 â hyrwyddwr LZTFL1 oblygiadau difrifol mewn clefyd COVID-19 gan wneud unigolion yn agored iawn i niwed ac yn achosi afiechyd â difrifoldeb uchel. Mae mynegiant cynyddol o LZTF1 yn atal EMT (trawsnewidiad mesenchymal epithelial)⁵, llwybr datblygiadol sy'n cael ei actifadu gan ymateb firaol ac sy'n chwarae rhan bwysig mewn ymateb imiwn cynhenid ​​​​ac wrth wella o haint. Mae mynegiant llai o LZTFL1 yn hyrwyddo EMT⁶ achosi amlhau celloedd epithelial i atgyweirio meinweoedd sydd wedi'u difrodi, a thrwy hynny oresgyn afiechyd. Yng nghyd-destun haint firaol SARS-CoV-2, mae EMT hefyd yn arwain at ddadreoleiddio derbynnydd ACE2 a TMPRSS2 (proteas pilen serine math 2) sy'n atal mynediad firaol i gelloedd epithelial yr ysgyfaint. I'r gwrthwyneb, mae atal EMT a achosir gan lefelau uwch o LZTFL1 yn arwain at lefelau uwch o ACE2 a TMPRSS2, a thrwy hynny hyrwyddo mynediad firaol ac achosi clefyd COVID-19 difrifol. Mae angen astudiaethau pellach i gael mwy o fewnwelediad i rôl a rhyngweithiad llwybr EMT gyda LZTFL1 yng nghyd-destun achosi clefyd ysgyfeiniol. 

Yn ddiweddar, buom yn trafod pwysigrwydd TMPRSS2 fel targed cyffuriau posibl a datblygiad MM3122, ymgeisydd cyffuriau newydd ar gyfer trin COVID-19⁷. Mae mynegiant LZTFL1 uwch hefyd yn achosi lefelau uchel o TMPRSS2, trwy atal EMT⁸. Yn yr un modd â TMPRSS2, mae LZTFL1 hefyd yn cynrychioli targed cyffuriau posibl y gellir ei ddefnyddio i ddatblygu cyffuriau newydd yn erbyn COVID-19.  

*** 

Cyfeiriadau: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Nodi LZTFL1 fel genyn effeithydd ymgeisydd ar locws risg COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Astudiaeth cymdeithas Genomwide o COVID-19 difrifol gyda methiant anadlol. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Gwahaniaethau ethnig mewn marwolaethau COVID-19 yn ystod dwy don gyntaf Pandemig Coronavirus: astudiaeth garfan genedlaethol o 29 miliwn o oedolion yn Lloegr. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Cywiriad i: COVID-19 mewn gofal critigol: epidemioleg y don epidemig gyntaf ledled Cymru, Lloegr a Gogledd Iwerddon. Gofal Dwys Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Hanfodion pontio epithelial-mesenchymal. J. Clin. Buddsoddi. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. Mae LZTFL1 yn atal tumorigenesis yr ysgyfaint trwy gynnal gwahaniaethu celloedd epithelial yr ysgyfaint. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Ymgeisydd arweiniol ar gyfer Cyffur Gwrthfeirysol Newydd ar gyfer COVID-19. Ewropeaidd Gwyddonol. Wedi'i bostio ar 1 Tachwedd 2021. Ar gael ar-lein yn http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Swyddogaethau tiwmor-ataliol o leucine zipper trawsgrifio ffactor tebyg i 1. Reser Canser 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***