Effeithiau Androgenau ar yr Ymennydd

Yn gyffredinol, mae androgenau fel testosteron yn cael eu hystyried yn or-syml fel rhai sy'n creu ymddygiad ymosodol, byrbwylltra ac ymddygiad gwrthgymdeithasol. Fodd bynnag, mae androgenau yn dylanwadu ar ymddygiad mewn ffordd gymhleth sy'n cynnwys hyrwyddo ymddygiadau o blaid a gwrthgymdeithasol, gyda thuedd ymddygiadol i gynyddu statws cymdeithasol¹. Mewn astudiaeth yn profi effaith acíwt testosteron ar ymddygiad, roedd grŵp testosterone yn fwy tebygol o wobrwyo cynigion da canfyddedig mewn prawf yn hael tra hefyd yn fwy llym wrth gosbi cynigion gwael canfyddedig.¹. At hynny, nid yw'n hysbys bod tystiolaeth i awgrymu bod llai o androgenau serwm fel y gwelir mewn dilyniant oedran yn ffactor risg mawr ar gyfer clefydau niwroddirywiol, a bod effaith yr amrywiad ε4 o'r genyn ApoE mewn llygod (sy'n lleihau cof a dysgu gofodol) yn cael ei atal trwy weinyddu androgenau².

Androgens yn hormonau steroid sy'n cynhyrfu'r derbynnydd androgen niwclear ac yn achosi trawsgrifio genynnau sy'n achosi datblygiad nodweddion rhywiol eilaidd gwrywaidd³. Mae androgenau'n cael eu ffurfio'n fewndarddol trwy steroidogenesis sy'n broses aml-gam sy'n trosi colesterol i wahanol hormonau steroid.⁴. Yr hormonau steroid mewndarddol nodedig gydag agoniaeth sylweddol y derbynnydd androgen yw testosteron a'i metabolit dihydrotestosterone³. Mae androgenau mewndarddol eraill yn cael eu hystyried yn agonyddion gwan ac yn aml maent yn rhagflaenwyr i steroidogenesis testosteron. Mae testosterone yn swbstrad ar gyfer yr ensym aromatase, yn wahanol i dihydrotestosterone a ystyrir yn androgen “pur”, y mae'n cael ei fetaboli i'r estrogen estradiol cryf.⁵, felly bydd yr erthygl hon yn ceisio gwahaniaethu rhwng yr effeithiau androgenaidd ar y mamaliaid ymennydd o'r signalau estrogenig anuniongyrchol o metaboledd testosteron.

Mae'n hysbys bod gan Estradiol effeithiau niwro-amddiffynnol ac mae'n cael ei ymchwilio fel therapi ar gyfer Alzheimerclefyd, ond penderfynwyd hefyd bod signalau androgenaidd o androgenau mewn crynodiadau ffisiolegol (heb fetaboledd i estrogens) hefyd yn niwro-amddiffynnol⁶. Mae effaith apoptotig ysgogedig mewn niwronau dynol diwylliedig yn cael ei leihau pan gaiff ei gyd-ddiwyllio â testosteron ac atalydd aromatase, a hefyd pan gaiff ei gyd-ddiwyllio â'r mibolerone androgen an-aromatizable⁶, gan awgrymu nad yw metaboledd testosteron i estradiol yn angenrheidiol ar gyfer ei effeithiau niwro-amddiffynnol. Ar ben hynny, pan fydd testosteron yn cael ei gyd-ddiwyllio ag antiandrogen (flutamid), nid yw bellach yn cael effeithiau amddiffynnol ar niwronau dynol.⁶ Gall awgrymu y gallai signalau androgenaidd fod yn niwro-amddiffynnol.

Mae rhoi dos uchel (5mg / kg sy'n cyfateb i 400mg mewn dyn oedolyn 80kg) androgenau (gan gynnwys propionate testosterone ac ester amhenodol o dihydrotestosterone) mewn llygod mawr yn lleihau dopamin yn yr hypothalamws ac amygdala, heb effeithio ar norepinephrine a serotonin, a heb unrhyw effaith a nodwyd. ar arall ymennydd rhanbarthau⁷. Ar ben hynny, mae androgenau yn dylanwadu ar ymddygiad trwy effeithio ar y system mesocorticolimbig⁸. Mae'r system mesocorticolimbig yn gysylltiedig â dysgu gwobrwyo (ac felly caethiwed), felly mae'n dylanwadu ar ymddygiad⁹.

Mae gweinyddu testosteron i gnewyllyn accumbens llygod mawr yn achosi cyflyru i leoliad oherwydd cysylltiad y lleoliad â gwobr (yn debyg, mae hyn hefyd yn effaith cyffuriau rhyddhau dopamin)⁸. Mae'r ymateb hwn i androgenau yn cael ei ddileu pan fydd dopamin D₁ a D₂ antagonist derbynnydd yn cael ei gyd-weinyddu⁸, gan awgrymu dylanwad testosteron ar signalau dopamin. Roedd cywion gwryw ifanc yn rhoi grawn pigo testosterone o liw cyfarwydd ac roedd ganddynt fwy o ddyfalbarhad yn chwilio am gymar yn wahanol i gywion wedi'u trin â phlasebo, a oedd yn dangos mwy o hyblygrwydd mewn ymddygiad⁸. Mae'n ymddangos bod testosteron yn atal y gallu i newid strategaeth ymateb pan nad yw'n effeithiol, wedi'i gefnogi gan effaith lleihau parhaus triniaeth antiandrogen yn y cywion.⁸.

Roedd gan lygod mawr gonadectomaidd lai o ddyfalbarhad mewn tasgau cyflyru gweithredol ac yn dangos diffyg yn y cof gweithio o'i gymharu â llygod mawr gonadectomaidd a gafodd eu trin â testosteron⁸. At hynny, mae lleihau'n sylweddol agoniaeth derbynyddion androgen fel trwy wrthandrogenau yn achosi gostyngiadau mewn gweithrediad gweithredol, rheolaeth wybyddol, sylw a gallu gweledol-ofodol, gyda gostyngiad cydamserol mewn mater llwyd mewn rhannau o'r cortecs rhagflaenol.⁸. Cynyddir dwysedd asgwrn cefn dendritig yn y system limbig o lygod mawr sy'n cael eu trin â dosau uchel o testosteron. Yn y cortex prefrontal medial, mae dihydrotestosterone yn cynyddu ffurfiad asgwrn cefn dendritig⁸, gan awgrymu pwysigrwydd ar gyfer androgenau yn y ymennydd.

***

Cyfeiriadau:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosterone yn achosi ymddygiadau pro- a gwrthgymdeithasol Trafodion yr Academi Genedlaethol y Gwyddorau (PNAS) Hydref 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgenau mewn iechyd a chlefyd: trosolwg. hormonau a ymddygiad, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelman DJ. Ffisioleg Androgen, Ffarmacoleg, Defnydd a Chamddefnyddio. [Diweddarwyd 2020 Hydref 5]. Yn: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., golygyddion. Endotext [Rhyngrwyd]. De Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Ar gael oddi wrth: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Gwyddoniadur Niwrowyddoniaeth, 2009. Steroidogenesis. Ar gael ar-lein yn https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthesis o Gyffuriau Gwerthwr Gorau, 2016. Aromatase. Ar gael ar-lein yn https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroprotection cyfryngol Testosterone trwy'r derbynnydd androgen mewn niwronau cynradd dynol. J Neurochem. 2001 Mehefin; 77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Gweithredu steroidau androgenaidd ar niwrodrosglwyddyddion ymennydd mewn llygod mawr. Neuroendocrinoleg. 1979; 28(6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Rheoleiddio Androgen o'r System Mesocorticolimbig a Swyddogaeth Weithredol. Blaen. Endocrinol., 05 Mehefin 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Y Comisiwn Ewropeaidd 2019. CORDIS Canlyniadau Ymchwil yr UE – System Mesocorticolimbig: anatomeg swyddogaethol, plastigrwydd synaptig a ysgogwyd gan gyffuriau a chydberthnasau ymddygiadol Ataliad Synaptig. Ar gael ar-lein yn https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***