Ymagwedd Newydd at 'Ailbwrpasu' Cyffuriau Presennol ar gyfer COVID-19

Cyfuniad o ddull biolegol a chyfrifiadurol o astudio rhyngweithiadau protein-protein (PPI) rhwng y proteinau firaol a'r proteinau lletyol er mwyn nodi ac ailddefnyddio cyffuriau ar gyfer triniaeth effeithiol o COVID-19 ac o bosibl heintiau eraill hefyd.

Mae'r strategaethau arferol i ymdrin â heintiau firaol yn cynnwys dylunio cyffuriau gwrth-feirws a datblygu brechlynnau. Yn yr argyfwng digynsail presennol, mae'r byd yn wynebu oherwydd Covid-19 a achosir gan SARS-CoV-2 firws, mae canlyniadau o'r ddau ddull uchod yn ymddangos yn eithaf pell i gyflawni unrhyw ganlyniadau gobeithiol.

Mae tîm o ymchwilwyr rhyngwladol yn ddiweddar (1) wedi mabwysiadu dull newydd (yn seiliedig ar sut mae firysau'n rhyngweithio â'r gwesteiwyr) ar gyfer “ail-bwrpasu” cyffuriau presennol gan nodi cyffuriau newydd sy'n cael eu datblygu, a allai helpu i frwydro yn erbyn haint COVID-19 yn effeithiol. Er mwyn deall sut mae SARS-CoV-2 yn rhyngweithio â bodau dynol, defnyddiodd yr ymchwilwyr gyfuniad o dechnegau biolegol a chyfrifiadurol i greu “map” o broteinau dynol y mae'r proteinau firaol yn rhyngweithio â nhw ac yn eu defnyddio i achosi haint mewn pobl. Llwyddodd yr ymchwilwyr i nodi mwy na 300 o broteinau dynol sy'n rhyngweithio â'r 26 o broteinau firaol a ddefnyddiwyd yn yr astudiaeth (2). Y cam nesaf oedd nodi pa rai o'r cyffuriau presennol yn ogystal â'r rhai sy'n cael eu datblygu a allai fod yn “ailgyflwyno” i drin haint COVID-19 trwy dargedu'r proteinau dynol hynny.

Arweiniodd yr ymchwil at nodi dau ddosbarth o gyffuriau a allai drin a lleihau clefyd COVID-19 yn effeithiol: atalyddion cyfieithu protein gan gynnwys zotatifin a ternatin-4 / plitidepsin, a chyffuriau sy'n gyfrifol am fodiwleiddio protein derbynyddion Sigma1 a Sigma 2 y tu mewn i'r cell gan gynnwys progesterone, PB28, PD-144418, hydroxychloroquine, y cyffuriau gwrthseicotig haloperidol a cloperazine, siramesine, cyffur gwrth-iselder a gwrth-bryder, a'r gwrth-histaminau clemastine a cloperastine.

O'r atalyddion cyfieithu protein, gwelwyd yr effaith gwrthfeirysol gryfaf in vitro yn erbyn COVID-19 gyda zotatifin, sydd ar hyn o bryd mewn treialon clinigol ar gyfer canser, a ternatin-4 / plitidepsin, sydd wedi'i gymeradwyo gan FDA ar gyfer trin myeloma lluosog.

Ymhlith y cyffuriau sy'n modiwleiddio derbynyddion Sigma1 a Sigma2, roedd yr haloperidol gwrthseicotig, a ddefnyddir i drin sgitsoffrenia, yn arddangos gweithgaredd gwrthfeirysol yn erbyn SARS-CoV-2. Roedd dau wrth-histamin cryf, clemastine a cloperastine, hefyd yn dangos gweithgaredd gwrthfeirysol, fel y gwnaeth PB28. Roedd yr effaith gwrth-firaol a ddangoswyd gan PB28 tua 20 gwaith yn fwy na hydroxychloroquine. Dangosodd hydroxychloroquine, ar y llaw arall, fod, yn ogystal â thargedu'r derbynyddion Sigma1 a -2, hefyd yn rhwymo i brotein o'r enw hERG, sy'n adnabyddus am reoleiddio gweithgaredd trydanol yn y galon. Gallai'r canlyniadau hyn helpu i esbonio'r risgiau posibl sy'n gysylltiedig â defnyddio hydroxychloroquine a'i ddeilliadau fel therapi posibl ar gyfer COVID-19.

Er bod yr astudiaethau in vitro uchod wedi cynhyrchu canlyniadau addawol, bydd y 'prawf o'r pwdin' yn dibynnu ar sut mae'r moleciwlau cyffuriau posibl hyn yn llwyddo mewn treialon clinigol ac yn arwain at driniaeth gymeradwy ar gyfer COVID-19 yn fuan. Unigrywiaeth yr astudiaeth yw ei fod yn ymestyn ein gwybodaeth ar ein dealltwriaeth sylfaenol o sut mae'r firws yn rhyngweithio â'r gwesteiwr gan arwain at adnabod proteinau dynol sy'n rhyngweithio â phroteinau firaol a dadorchuddio cyfansoddion na fyddai fel arall wedi bod yn amlwg i'w hastudio mewn lleoliad firaol.

Mae'r wybodaeth hon a ddatgelwyd o'r astudiaeth hon nid yn unig wedi helpu gwyddonwyr i nodi ymgeiswyr cyffuriau addawol yn gyflym ar gyfer treialon clinigol, ond gellir ei defnyddio i ddeall a rhagweld effaith y triniaethau sydd eisoes yn digwydd yn y clinig a gellir ei hymestyn hefyd ar gyfer darganfod cyffuriau yn erbyn eraill. afiechydon firaol ac anfeirysol.

***

Cyfeiriadau:

1. The Institut Pasteur, 2020. Yn datgelu sut mae SARS-COV-2 yn herwgipio celloedd dynol; Yn pwyntio at gyffuriau sydd â'r potensial i frwydro yn erbyn COVID-19 a chyffur sy'n cynorthwyo ei dwf heintus. DATGANIAD I'R WASG Wedi'i bostio ar 30 Ebrill 2020. Ar gael ar-lein yn https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Cyrchwyd ar 06 Mai 2020.

2. Gordon, DE et al. 2020. Mae map rhyngweithio protein SARS-CoV-2 yn datgelu targedau ar gyfer ailbwrpasu cyffuriau. Natur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***